Distrofie corneali

Con il termine distrofia corneale s’intende un gruppo assai eterogeneo (soprattutto per la prognosi funzionale, che varia dagli effetti minimi sulla capacità visiva fino alla cecità) di malattie non infiammatorie, in genere bilaterali, simmetriche e lentamente progressive, su base genetica (ereditaria), che colpiscono i vari strati della cornea, senza associarsi a lesioni di altri organi o a sintomatologia sistemica o a fattori ambientali. Nonostante la sua imprecisione, tale definizione, eminentemente clinica, continua ad essere utilizzata in mancanza di sostituti adeguati. Inserite da sempre nella categoria delle “malattie rare”, la prevalenza delle distrofie corneali è variabile e poco conosciuta, verosimilmente a causa della mancanza di report, catalogazioni e registri adeguati.

La classificazione classica si basa sulla sede anatomica (lo strato corneale) interessata all’anomalia (Figura 1) e distingue tre gruppi di distrofie:
– anteriori, che colpiscono l’epitelio, la sua membrana basale o lo strato di Bowman e lo stroma corneale superficiale. Tendono a presentarsi con erosioni ricorrenti della superficie;
– intermedie, che interessano lo stroma;
– posteriori, che colpiscono la membrana di Descemet e l’endotelio corneale.
Le distrofie stromali e posteriori si manifestano con offuscamenti visivi.

distrofie1

Figura 1. La cornea è una delicata membrana trasparente, priva di sangue e fatta a strati. Quello più superficiale, l’epitelio, è una pellicina di 5-7 livelli accatastati di cellule, appoggiate sulla membrana di Bowman, priva di cellule. Segue lo stroma, il tessuto che costituisce il 90% della struttura principale, formato da fasci di fibre collagene organizzate in lamelle più o meno coese e interconnesse a seconda della profondità, cellule (cheratociti) e sostanza amorfa intercellulare. Lo strato di Dua, sottilissima membrana scoperta recentemente, separa lo stroma dalla membrana di Descemet e quindi dall’endotelio, monostrato interno di cellule cuboidi esagonali, di aspetto a mosaico.

In caso di erosioni ripetute e/o perdita di trasparenza della cornea, spontanee e bilaterali, in età giovanile (sotto i 20 anni) e qualora siano presenti altri casi in famiglia, la diagnosi è eminentemente clinica e si basa sull’età giovanile di esordio e sull’aspetto biomicroscopico della cornea (lampada a fessura). In caso di terapia sostitutiva (trapianto), l’esame istologico (mediante microscopia ottica e/o elettronica a trasmissione) del tessuto corneale è in grado di sottotipizzare la distrofia specifica. La classificazione più moderna, proposta dall’International Committee for Classification of Corneal Diseases (IC3D)nel Dicembre 2008, si fonda anche sulla modalità di trasmissione eredo-famigliare (autosomica dominante, autosomica recessiva o recessiva legata al cromosoma X, riservata cioè al sesso femminile) e prevede l’identificazione delle mutazioni genetiche responsabili attraverso test specifici di analisi molecolare, anche se non tutti i geni coinvolti sono stati individuati. Una consulenza genetica mirata è dunque possibile in epoca prenatale, anche se sovente manca la giustificazione etica, dato che si tratta di patologie spiacevoli ma con normali aspettative di vita.

La classificazione, che organizza in maniera schematica anche gli aspetti istologici (microscopia ottica ed elettronica) e quelli osservabili con la microscopia confocale, distingue 4 categorie:
– Categoria 1: distrofia ben definita, in cui un gene specifico responsabile è stato mappato e identificato
– Categoria 2: distrofia ben definita, in cui un gene è stato mappato in uno o più loci cromosomici specifici, ma altri geni non sono ancora stati individuati
– Categoria 3: distrofia ben definita, in cui i geni responsabili non sono ancora stati mappati
– Categoria 4: distrofia nuova, o documentata in precedenza, in cui l’evidenza che si tratti di un’entità a sé stante non è completamente convincente

SINOPSI della Classificazione IC3D delle Distrofie Corneali

Definizione Ereditarietà Locus cromosomico Gene Categoria
Epiteliali e subepiteliali
della membrana basale epiteliale (EBMD) Per lo più sporadica

5q31

TGFBI in casi rari

1 in casi rari

delle erosioni epiteliali ricorrenti (ERED) Autosom Dom

Sconosciuto

Sconosciuto

4, 3

Mucinosa subepiteliale (SMCD) Autosom Dom

Sconosciuto

Sconosciuto

4

Meesman (MECD) Autosom Dom

12q12, 17q12

KRT3, KRT12

1

Epiteliale di Lisch (LECD) X-linked

Xp 22.3

Sconosciuto

2

Gelatinosa a goccia (GDCD) Autosom Recess

Ip32

TACSTD2

1

Membrana di Bowman
Reis-Bucklers (RBCD) Autosom Dom

5q31

TGFBI

1

Thiel-Benke (TBCD) Autosom Dom

10q24

Sconosciuto

2

Grayson-Wilbrandt Autosom Dom

Sconosciuto

Sconosciuto

4

Stromali
Reticolare (Lattice), tipo I (LCDI) e varianti Autosom Dom

5q31

TGFBI

1

Granulare tipo I (GCDI) e varianti Autosom Dom

5q31

TGFBI

1

Maculare (MCD) Autosom Recess

16Q22

CHST6

1

Schnyder (SCCD) Autosom Dom

1p36

UBIAD1

1

Congenita stromale (CSCD) Autosom Dom

12q31.33

DCN

1

Fleck (FCD) Autosom Dom

2q35

PIP5K3

1

Posteriore amorfa (PACD) Autosom Dom

Sconosciuto

Sconosciuto

3

Francois (nebulosa centrale) (CCDF) Sconosciuta

Sconosciuto

Sconosciuto

4

Pre-Descemetica Sconosciuta

Sconosciuto

Sconosciuto

4

Membrana di Descemet – Endotelio
Fuchs (FECD) a comparsa tardiva Sconosciuta, talora Autosom Dom

13pTel-13q12.13, 15q, 18q21.2-q21.23

Sconosciuto

2

Fuchs (FECD) a comparsa precoce Autosom Dom

Ip34.3

COL8A2

1

Posteriore polimorfa (PPCD) 1 Autosom Dom

20p11.12-q11.2

Sconosciuto

2

Posteriore polimorfa (PPCD) 2 Autosom Dom

Ip34.3-p32.3

COL8A2

1

Posteriore polimorfa (PPCD) 3 Autosom Dom

10p11.12

ZEB1

1

Endoteliale congenita ereditaria (CHED) Autosom Dom

20p11.12-q11.2

Sconosciuto

2

Endoteliale legata al sesso (XECD) X-linked Xq25 Sconosciuto

2

Da notare che gli stessi esperti dell’International Committee for Classification of Corneal Diseases ammettono una certa flessibilità nella classificazione. Con l’evolversi delle conoscenze genetiche, infatti, buona parte delle distrofie è destinata a diventare categoria 1, mentre altre scenderanno dal rango di entità separate a quello di semplici varianti, com’è accaduto di recente per la forma discoide centrale, che dalla categoria 4 è stata riclassificata come sottotipo della distrofia di Schnyder. La scoperta di oltre 30 mutazioni diverse a carico del gene TGFBI (transforming growth factor beta-induced) come cause comuni delle distrofie granulari e reticolari ha motivato un raggruppamento congiunto delle forme.

Nonostante possa sembrare inequivocabile in molti casi, la diagnosi differenziale può presentare difficoltà significative, quando mancano ad esempio i tipici elementi di contesto (famigliarità, età di esordio,aspetto atipico) e si pone con malattie e sindromi sistemiche, anch’esse rare, in cui bisogna identificare le lesioni a carico di altri organi e coinvolgere altri specialisti, come:

– le malattie della pelle come ittiosi follicolare e la cheratosi follicolare spinulosa decalvante, che alla distrofia corneale associano calvizie (alopecia cicatriziale) e assenza di ciglia e sopracciglia, che poi regrediscono con la pubertà. La trasmissione della malattia è recessiva e legata all’X e il gene-malattia è situato in Xp21.2-22.2;
– le malattie da deficit enzimatico e/o accumulo lisosomiale (tirosinemia tipo 2, deficit di lecitina-colesterolo-aciltransferasi,cistinosi, malattia di Fabry, mucopolisaccaridosi, lipidosi, mucolipidosi, sfingolipidosi, glicogenosi, ceroidolipofuscinosi), caratterizzate dalla carenza di specifici enzimi dei lisosomi incaricati di smaltire i mucopolisaccaridi, normali componenti della cornea, ma anche del tessuto connettivale In genere (cartilagini, ossa, sistema reticolo-endoteliale), con conseguente accumulo patologico e manifestazioni cliniche a carico di fegato, cuore, sistema nervoso centrale (con ritardo psico-motorio) e aumentata escrezioneurinaria di mucopolisaccaridi non degradati;
– le gammopatie monoclonali, caratterizzate da un’eccessiva produzione di immunoglobuline da parte delle plasmacellule del midollo emopoietico (mieloma multiplo, macroglobulinemia di Waldenström, malattie delle catene pesanti, amiloidosi, plasmocitoma, leucemia plasmacellulare) in cui le lesioni corneali, macchie di forma irregolare sono assai simili a quelle presenti nella distrofia granulare di tipo I.

DISTROFIE EPITELIALI
Distrofia della membrana basale epiteliale
Anche detta distrofia microcistica, di Cogan o map dot fingerprint è di gran lunga la più comune della distrofie corneali. Nonostante qualche report di ereditarietà autosomica dominante (gene TGFBI/BIGH3), la distrofia di Cogan non è su base famigliare, è rarissima in età evolutiva e la sua frequenza aumenta con l’età; le presentazioni cliniche possono essere assai variabili, fluttuanti e asimmetriche ma tendono a non progredire. Per questo molti ritengono più accurato inserirla nella categoria delle degenerazioni corneali, mentre l’IC3D la colloca in categoria 4.

Una membrana basale aberrante, ispessita, ridondante e replicata su se stessa impedisce la fisiologica aderenza delle cellule epiteliali, che sbagliano direzione nel loro percorso di migrazione, restando intrappolate in cistine sferoidi grigiastre da 0.05 a mezzo millimetro di diametro (bollicine, microcisti, dots), provocando irregolarità lineari grigiastre “ad area geografica” (maps) oppure concentriche, simili ad impronte digitali (fingerprint) con dimensione sino a diversi millimetri, con instabilità della visione e rifrazioni inaffidabili (alterazioni topografiche con astigmatismi “strani”, che vanno e vengono, diplopia monoculare, immagini fantasma) ed erosioni ricorrenti (il 50% dei pazienti con erosioni ricorrenti idiopatiche, senza cioè precedenti di traumi, infezioni o infiammazioni corneali sono affetti da distrofia di Cogan).

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Figura 2. Aspetti tipici della distrofia di Cogan (map-dot-fingerprint)

Prognosi e terapia
La maggior parte dei pazienti è asintomatica ed è destinata a mantenere una visione sufficiente per le normali occupazioni quotidiane (leggere, guidare, lavorare al PC), tranne che durante gli episodi di erosione corneale, in cui si ricorre ai soliti rimedi generici, colliri umettanti e antibiotici, lenti a contatto terapeutiche o bendaggio, colliri o pomate ipertoniche (cloruro di sodio al 5%) per migliorare l’adesione delle cellule epiteliali alla loro membrana basale. In quei pochi casi in cui il fastidio è insopportabile e la visione troppo offuscata, è disponibile una soluzione chirurgica capace di risultati eccellenti (se ne approfitta per correggere difetti visivi concomitanti) e duraturi, la disepitelizzazione combinata alla fotoablazione della membrana di Bowman con laser ad eccimeri (PTK), che migliora nettamente l’adesione dell’epitelio allo stroma privato della membrana di Bowman.

In diagnosi differenziale occorre valutare le altre distrofie epiteliali quali:
– la rara distrofia delle erosioni epiteliali ricorrenti (ERED), in particolare la variante di Smolandiensis, che può sviluppare precocemente (anche prima dei 7 anni) opacità sottoepiteliali tali da richiedere azioni chirurgiche, compreso il trapianto, nel 25% dei casi;
– la forma di Meesman (epiteliale giovanile, MECD), in cui un’anomalia dell’epitelio corneale, ereditata con modalità dominante e in casi più rari, recessiva (mutazioni a carico dei geni K3 e K12, che codificano per la cheratina), provoca la comparsa di vescicole chiare, puntiformi, ispessimenti irregolari dell’epitelio, prevalentemente nelle zone interpalpebrali (Figura 3a), che si colorano in maniera tenue con fluoresceina. Pur essendo le anomalie presenti fin dai primi mesi di vita, la Meesman è quasi sempre asintomatica durante l’infanzia, i disturbi irritativi si manifestano in epoca più tardiva e la visione è generalmente conservata o solo lievemente diminuita, anche se esiste una variante, detta di Stocker-Holt, ad andamento più severo;
– la forma di Lisch (LECD), l’unica sinora nota con trasmissione dominante legata al cromosoma X, si presenta di solito durante l’infanzia con opacità grigiastre e microcisti epiteliali che possono organizzarsi in pattern tipici, a vortice (figure 3b) e progredire causando danni significativi alla visione;

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Figura 3. Immagini alla lampada a fessura di una distrofia di Meesman, osservata in retroilluminazione (a); di una Lisch con il caratteristico aspetto vorticoide (b)

– le più rare e poco definite distrofie subepiteliale mucinosa (con un haze centrale abbastanza denso) e gelatinosa a goccia (drop-like), quest’ultima categoria 1 a trasmissione autosomica recessiva, riscontrata per lo più nella popolazione giapponese, con opacità lattiginose a forma di mora la cui progressione è sovente causa di calo visivo significativo.

DISTROFIE DELLA MEMBRANA DI BOWMAN
Tra le anomalie della membrana di Bowman, la forma di Reis-Bucklers (RBCD o CDBI) e quella di Thiel-Benhke (TBCD o CDBII) sono distrofie categoria 1, ereditate con trasmissione autosomica dominante e rilievi clinici simili (soltanto la microscopia elettronica le riesce a differenziare). Si presentano entrambe con opacità superficiali reticolate, tipo alveare o carta geografica, dovute a bande irregolari di collagene che si depositano, sostituendo la Bowman (Figura 4). Già evidenti durante l’infanzia, progrediscono con un lento deterioramento della visione, in genere più severo per la Reis-Bucklers. La forma di di Grayson-Willbrandt, per ora collocata nella Categoria 4, sembra essere una variante rara.

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Figura 4. Immagini alla lampada a fessura di una distrofia di Reis-Buckler (a) e di una Thiel-Behnke, ad alto ingrandimento (b)

DISTROFIE STROMALI
Distrofia reticolare
Tra le distrofie stromali, la reticolare (amiloidosi corneale, tipo lattice, LCD) è una delle più comuni. A trasmissione autosomica dominante, l’anomalia consiste nella deposizione di amiloide nello stroma corneale e negli spazi subepiteliali, configurando il quadro di piccoli accumuli sferoidali, macchioline biancastre unite dal caratteristico reticolato di linee, a carico dello stroma anteriore (Figura 5), bene evidenziabili in retroilluminazione.

Clinicamente, si distingue un tipo I (Biber- Haab-Dimmer), un tipo II (con amiloidosi sistemica, sindrome di Meretoja) e i tipi III e IIIA. I difetti del tipo I e del tipo III e IIIA, come molte altre distrofie corneali (granulare, Avellino, Reis-Bückler) sono stati mappati sul gene TGFBI (BIGH3) del cromosoma 5q31 (il tipo III viene però trasmesso con modalità autosomica recessiva), mentre il tipo II è stato mappato sul gene 9q34. La forma di Biber-Haab-Dimmer si mostra verso la fine della prima decade di vita con erosioni ricorrenti che precedono i cambiamenti tipici dello stroma. La progressiva coalescenza delle ramificazioni, tipo tela di ragno e la diffusione posteriore delle opacità (che però non raggiunge mai la Descemet), conduce ad un deficit funzionale importante, tale da richiedere una cheratoplastica prima dei 50 anni. La sindrome di Meretoja, sistemica, si presenta intorno ai 30-40 anni con paralisi faciale progressiva. Rispetto al tipo I, le erosioni ricorrenti meno frequenti, le linee reticolate sono più fini, corte, disseminate in maniera casuale, rade e delicate, con un orientamento più radiale. La cheratoplastica viene in genere effettuata più tardivamente (60-70 anni). Le manifestazioni sistemiche comprendono la neuropatia bilaterale progressiva cronica e periferica, disartria, cute secca, molle e pruriginosa, un’espressione caratteristica del volto “a maschera”, labbra protrudenti e orecchie pendule. L’amiloidosi può anche coinvolgere reni e cuore, mettendo a rischio le funzioni vitali.

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Figura 5. Aspetto reticolato tipico della distrofia a lattice a luce diffusa (a, b) e in retroilluminazione (c)

DISTROFIA CRISTALLINA DI SCHNEIDER
La distrofia centrale (cristallina) di Schneider (SCCD) interessa la membrana di Bowman e gli strati più superficiali dello stroma. L’anomalia sta in UBIAD1, gene coinvolto nel metabolismo del colesterolo, mappato sul cromosoma 1p36-p34.1, e viene ereditata con modalità autosomica dominante. Un eccessivo accumulo di colesterolo e lipidi è verosimilmente alla base dell’opacizzazione bilaterale, che esordisce alla nascita o nella prima infanzia con deficit visivo, che progredisce tipicamente, insieme ad una riduzione della sensibilità corneale e raramente diventa grave (in genere intorno ai 6-8/10 prima dei 40 anni e 5-6/10 dopo i 40 anni, con discreto mantenimento della visione notturna), e abbagliamento.
Le caratteristiche opacità aghiformi scintillanti (cristalli), subepiteliali, rotondeggianti, si rinvengono nelle regioni centrali e paracentrali di cornee diffusamente opache (Figura 6).

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Figura 6. La storia naturale della distrofia di Schneider: iniziali opacità centrali a mosaico con pochi cristalli, visus poco compromesso, sensibilità corneale mantenuta (paziente sotto ai 20 anni) (a); cristalli di colesterolo più evidenti, con un iniziale arco lipoide, all’età di 40 anni (b): l’acuità visiva e la sensibilità cheratica cominciano a ridursi; in un paziente più anziano (75 anni) luna velatura diffusa riempie le regioni medio-periferiche tra l’opacità centrale e un denso arco lipoideo periferico (c)

Esistono due entità cliniche distinte di distrofia granulare, il tipo I (classico, di Groenouw o GCDI) e il tipo II (detto di Avellino, GCDII). La distrofia granulare di tipo I è caratterizzata dalla presenza bilaterale di piccoli “granuli” o “briciole”, molteplici opacità biancastre, irregolari ma ben delimitate da zone circostanti trasparenti, a livello dello stroma corneale superficiale centrale, con la periferia indenne. Le lesioni esordiscono in genere prima dei vent’anni, senza preferenze di sesso, con abbagliamento e fotofobia. Tendono nel tempo a progredire (aumentano di dimensioni e numero) e a confluire gradualmente, mentre gli spazi circostanti perdono trasparenza diventando foschi, esitando quindi in un deficit visivo ingravescente, anche intenso, tra i 25 e i 45 anni. Si possono riscontrare erosioni epiteliali dolorose con opacizzazioni secondarie e neovascolarizzazioni. Rispetto al tipo I, la distrofia granulare di tipo II tende a mostrare un minor numero di depositi, con un aspetto “misto” (simili a fiocchi di neve), anche a livello istopatologico, tra il granulare e la reticolare, queste ultime localizzate nello stroma intermedio e posteriore. La prima è più frequente in Europa, la GCDII prevale in Giappone, Corea e Stati Uniti. Si tratta dicondizioni autosomiche dominanti (gli omozigoti sviluppano quadri clinici più precoci e severi), causate da mutazioni del gene multifunzionale TGFBI, mappate a carico del cromosoma 5 (5q31) che codifica per una proteina detta cheratoepitelina. La GCDI è dovuta alla mutazione p. Arg555Trp, la GCDII alla mutazione p. Arg124His. Recentemente, ha fatto scalpore il risarcimento ottenuto da un paziente statunitense sottopostosi ad un trattamento con laser ad eccimeri a scopo rifrattivo (LASIK) che ha scatenato una distrofia di Avellino, evidentemente latente e non riconosciuta, provocando un danno grave alla visione. La vasta eco mondiale del caso ha sensibilizzato la comunità oculistica sull’opportunità di sicurezza test preliminari sul DNA, e una multinazionale ha cavalcato il momento per farne un vero e proprio business.

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Figura 7. Quadri clinici biomicroscopici di distrofia granulare di tipo I (classica) (a) e tipo II (di Avellino) (b)

DISTROFIA MACULARE
Anche detta tipo II di Groenouw, di Fehr o spottiforme, si tratta della distrofia stromale meno comune ma più “cattiva”, in cui l’errore congenito di sintesi del cheratansolfato sembra essere sistemico, dato che non solo nelle cornee espiantate e poi analizzate immunoistochimicamente, ma anche nel sangue circolante i valori di tale glicosaminoglicano (che è un prodotto del normale metabolismo delle cartilagini) sono bassissimi, se non assenti. Ad onor del vero, esiste un sottogruppo di distrofia maculare con livelli serici e corneali normali di cheratansolfato. La malattia, causata dalla mutazione del gene CHST6, localizzato sul cromosoma 16 ed ereditata con trasmissione autosomica recessiva, esordisce fra i 5 e 9 anni, con riscontro di opacità stromali multiple, bilaterali, di densità variabile, che a differenza di quelle osservate nella granulare interessano la periferia, dove sono più profonde, e non sono circondate da aree trasparenti. L’istologia mostra accumuli di collagene, ravvicinati in modo anormale a livello delle lamelle corneali, e un’ anomala aggregazione dei glicosaminoglicani che colorano con Alcian blu. La sensibilità corneale può essere ridotta e si possono verificare erosioni corneali ricorrenti. Lo stroma corneale è più sottile che nella norma. La capacità visiva si riduce significativamente dalla quarta decade di vita, a causa della progressiva coalescenza delle opacità e del coinvolgimento dell’intera cornea, sino al limbus e alla membrana di Descemet, con formazione di guttae endoteliali. La diagnosi è clinica e strumentale. Il trapianto di cornea è l’unica soluzione praticabile con successo.

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Figura 8. Aspetti alla lampada a fessura di distrofie maculari a diverso stadio evolutivo

Per la loro rarità, citiamo brevemente le distrofie:
– stromale congenita (CSCD), presente alla nascita con un annebbiamento diffuso della cornea;
– fleck (FCD) asintomatica e soprattutto non progressiva, caratterizzata da piccoli segni grigiastri tipo forfora (fleck) o dischetti traslucidi sparsi ad ogni livello dello stroma;
– posteriore amorfa (PACD), si presenta molto precocemente con appiattimenti e assottigliamenti corneali e opacità grigiastre a placca, a carico di tutti gli strati stromali. Il frequente riscontro di alterazioni dell’iride e dell’angolo irido-corneale, insieme all’assenza di progressione clinica, fanno pensare ad una malformazione;
– nebulosa centrale di Francois (CCDF) è una categoria 4 IC3D, che taluni ritengono una degenerazione anzi che una distrofia, per le sue similitudini con il quadro benigno che ricorda la pelle di coccodrillo shagreen (Figura 9);
– pre-Descemetica, un’altra mal definita condizione senza famigliarità (sporadica), con opacità grigie focali dello stroma profondo, immediatamente anteriori alla Descemet, benigna per la scarsa influenza sulla visione.

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Figura 9. Aspetto alla lampada a fessura (a) tipo “coccodrillo shagreen” (b) della distrofia nebulosa centrale

DISTROFIE DELLA MEMBRANA di DESCEMET – ENDOTELIO
Distrofia endoteliale di Fuchs
La Fuchs (FECD) si caratterizza per l’aspetto a goccia (guttae, cornea guttata) del mosaico endoteliale (Figura 10), zone di assenza cellulare più o meno grandi, distribuite e coalescenti, alternate a deposizioni pigmentarie, che precede l’edema stromale, con aumento di spessore corneale, preludio al’annebbiamento visivo e alla formazione di bolle da scompenso endoteliale. Bilaterale, colpisce prevalentemente il sesso femminile (3:1 il rapporto con i maschi). Nonostante la sua frequenza, la sua genetica non è stata ancora chiarita. In base all’esordio, distinguiamo due tipi di Fuchs, quella precoce, in cui è stata riportata un’ereditarietà autosomica dominante , e una forma tardiva, che appare dopo i 50 anni, sporadica. Clinicamente, la lenta (occorrono almeno una decina di anni per arrivare agli esiti più severi) progressione muove da una fase asintomatica, in cui il quadro tipico “a metallo battuto” viene repertato occasionalmente; segue uno stadio in cui il progressivo deterioramento della funzione di pompa dell’endotelio corneale comporta edema e ispessimento stromale, dapprima al centro, quindi in periferia, con sollevamento microbolloso dell’epitelio che provoca riduzione dell’acuità visiva (cheratopatia bollosa), più significativa alla mattina a causa della ridotta osmolalità delle lacrime secondaria a diminuita evaporazione durante il sonno, poi migliora gradualmente durante il giorno. La fase più avanzata esita in episodi dolorosi di rottura delle bolle per l’esposizione delle terminazioni nervose denudate, nella sostituzione della membrana di Bowman da parte di un panno degenerativo e la graduale opacizzazione dello stroma.

I presidi ipertonici, che riducono l’edema, (tra i presidi palliativi, molti nostri pazienti hanno sperimentato l’efficacia del phon, a palpebre chiuse) e le lenti a contatto terapeutiche, che proteggono le terminazioni nervose dalla rottura delle bolle, sono utili soltanto a prender tempo quando non si può, o non si vuole ricorrere alla vera soluzione, l’endocheratoplastica. Quando le possibilità di recupero funzionale sono limitate da una patologia neuro-retinica, si prende in considerazione il ricoprimento congiuntivale e l’innesto di membrana amniotica.

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Figura 10. Tipici aspetti “a ferro battuto” alla lampada a fessura (a, b, c) e delle guttae in microscopia speculare o confocale (d)

DISTROFIA POSTERIORE POLIMORFA
La posteriore polimorfa (PPCD) di cui l’IC3D riconosce 3 sottotipi per la variabilità genetica, è una distrofia rara poco pericolosa (sovente asintomatica), in cui le cellule dell’endotelio mostrano caratteristiche simili all’epitelio. L’esordio avviene alla nascita o poco dopo, anche se spesso viene diagnosticata più tardi per caso, dato che i sintomi sono minimi. I segni consistono in formazioni nodulari o vescicolari, a banda (ricordano i binari delle ferrovie). 1 paziente su 4 presenta sinechie angolari, deformazione pupillare e ipertensione oculare, tali da far pensare ad una parentela con la sindrome irido-corneale endoteliale.

La distrofia congenita endoteliale ereditaria (CHED) si presenta nei primi due anni di vita (il tipo II alla nascita, con un andamento più severo) con un annebbiamento ed un ispessimento della cornea, che progredisce nell’arco di un decennio.

Alterazioni simili si ritrovano nella distrofia endoteliale X-linked (XECD), spesso associate a nistagmo e cheratopatie a bandelletta.

DEGENERAZIONE DI SALZMANN
Quella nodulare di Salzmann, più che una distrofia, viene ritenuta una degenerazione della cornea, caratterizzata da un accumulo di noduli bianco-azzurrognoli superficiali della media periferia corneale (Figura 11). A livello cellulare, si tratta di accumuli di materiale ialino, prevalentemente collagene addensato, a carico degli strati superficiali, tra epitelio e membrana di Bowman – stroma sottostante. Frequentemente asintomatica nelle fasi iniziali (esordisce intorno ai 50 anni, donne 9 volte su 10, per lo più bilaterale), negli stadi più avanzati sono le erosioni corneali ricorrenti a dominare il quadro clinico causando fotofobia, lacrimazione, blefarospasmo e diminuzione dell’acuità visiva. Tra le crisi, l’occhio non appare infiammato anche se i soggetti lamentano bruciori, sensazione di occhio secco e discomfort non ben definito. Tanto le cause che il percorso patogenetico sono misteriosi. I pazienti in genere riportano episodi infantili o situazioni croniche di infiammazione della superficie oculare, traumi, tracoma, abuso di lenti a contatto, occhio secco, disfunzione delle ghiaandole di Meibomio, allergie, malattia flittenulare… Accanto a casi tipici, se ne presentano numerosi in cui la diagnosi è insidiosa, date le analogie con patologie di natura e prognosi ben diversa (quali la cheratopatia a bandelletta, la cheratopatia sferoide, caratterizzata da globuli giallo oro a livello della membrana di Bowman e dai fattori ambientali – la radiazione solare – come sicura eziologia) al punto che molti ritengono che il quadro della Salzmann non sia un’unica entità clinica. Secondo tali teorie, le irregolarità della superficie che conseguono genericamente ad ogni infiammazione corneale, compresa l’eccessiva esposizione all’ultravioletto solare, generano una distribuzione asimmetrica del film lacrimale. In maniera simile a quanto accade con danni congiuntivali (pinguecola, degenerazione sferoidale), conseguono fenomeni di ialinizzazione che progrediscono in noduli di dimensioni semmpre maggiori. I disturbi da erosione dei casi lievi possono essere gestiti con lubrificanti topici (lacrime artificiali), antibiotici e lenti a contatto terapeutiche. E’ meglio evitare il solito cortisonico, data l’assenza di infiammazione e la compromissione dell’epitelio. Disponendo di un chirurgo esperto, la cheratectomia superficiale (clivaggio dei noduli con una spatolina) combinata o meno alla PTK, è una procedura semplice ed efficace. Le recidive in genere avvengono dopo anni (20% a 5 anni) ma solo nel 10-15% dei casi disturbano la visione in maniera significativa. Nei casi più ostici, ad esempio con neovascolarizzazioni, cicatrizzazione e difetti importanti dello stroma, la complessità gestionale aumenta considerevolmente, dovendo ricorrere a fotocheratectomie (PTK) customizzate con laser ad eccimeri, con o senza mitomicina C, oppure a procedure di sostituzione (cheratoplastica lamellare o perforante).

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Figura 11. Tipici noduli della Salzmann: inizialmente biancastri (a) progrediscono ad azzurrognoli (b), con alterazioni della topografia che disturbano il visus (c); degenerazione sferoidale (climatic drop-like) della congiuntiva (d) e della cornea (e)