Pemfigoide oculare

Il pemfigoide oculare (PO) cicatriziale (dal greco pemfix: pustola, bolla) è la localizzazione oculare di un gruppo di malattie autoimmuni sistemiche, croniche che colpiscono la membrana basale della pelle e soprattutto delle mucose (congiuntiva, cavo orale, naso, esofago, laringe, genitali, vie urinarie) in cui le lesioni bollose, scoppiando, provocano una reazione prima infiammatoria e poi fibrotico-cicatriziale, con retrazione dei tessuti. Di solito bilaterale, colpisce soggetti anziani (oltre i 65 anni, con una preferenza di 2 a 1 per le donne. Le cause sono misteriose: si pensa ad una predisposizione genetica (l’espressione dell’allele genico HLA-DQB1*0301 comporta un rischio di sviluppare la malattia 6,4 volte maggiore alla norma) combinata a fattori di attivazione ambientali (microrganismi, farmaci, sostanze chimiche). La fisio-patogenesi è legata alla produzione di autoanticorpi (immunoglobuline G) contro le proteine della membrana basale che fa da giunzione tra gli epiteli di rivestimento (epidermide e mucose) e i tessuti sottostanti. La differenza tra le manifestazioni cliniche delle forme che colpiscono l’occhio da quelle a carico di altre mucose è dovuta a differenze di sequenza delle proteine immunoreattive dei vari tessuti, che poi motivano ad esempio l’assenza di cicatrizzazione delle localizzazioni orali.

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Figura 1. Aspetti tipici del pemfigoide oculare cicatriziale. Iniziali ponti tra congiuntiva del bulbo e quella palpebrale (a) evolvono in symblefaron (b,c) e quindi nell’anchiloblefaron (d) dove il bulbo è immobilizzato dalla cicatrizzazione congiuntivale

Trattandosi di una malattia rara, in cui la diagnosi precoce è tanto difficile quanto fondamentale per un trattamento sistemico tempestivo, posto che, trascurata o misconosciuta, può esitare nella cecità irreversibile e bilaterale, la gestione del PO va sempre riferita a centri specializzati. Anche se nessuna classificazione riesce a soddisfare l’estrema variabilità clinica, si considerano schematicamente 4 stadi patologici: nello stadio 1 il quadro è quello di una blefaro-congiuntivite cronica con sintomatologia remittente (fasi di arrossamento, senso di corpo estraneo, bruciore, iperlacrimazione, ipersecrezione mucosa, anche intense, alternate a momenti di benessere). Un esame attento rileva la scomparsa della plica semilunare e l’ipertrofia della congiuntiva palpebrale inferiore. Negli stadi successivi (2-4) la progressione dell’ispessimento congiuntivale riduce lo spazio anatomico dalle pieghe congiuntivali (fornici) e comporta la comparsa di symblefaron (tralci di aderenza tra la congiuntiva della palpebra e quella del bulbo che limitano le escursioni del bulbo sino a bloccarne la mobilità ed impedire la chiusura palpebrale, anchiloblefaron, Figura 1), alterando l’allineamento delle ciglia al bordo palpebrale che si dirigono verso la superficie oculare (trichiasi), danneggiando la cornea che va incontro a neovascolarizzazione, opacizzazione, ulcere e, talora, a perforazione. Anche se la microscopia confocale può individuare la presenza di specifiche cellule dendritiche, è meglio rispettare i dettami della prima Consensus Conference organizzata da dermatologi, che ha stabilito che l’immunofluorescenza diretta (DIF, direct immunofluorescence) eseguita sul pezzo di mucosa prelevato con biopsia, capace di mostrare la deposizione degli anticorpi e del complemento a livello della membrana basale, è l’esame indispensabile per porre diagnosi di pemfigoide delle mucose. Nel PO, nonostante la DIF sul pezzo bioptico di congiuntiva risulti negativa in molti casi, e la malattia sia presente ed attiva (“falsi negativi”), l’esame è comunque consigliabile per dirimere quesiti ostici di diagnosi differenziale con altre malattie autoimmuni (sicca sindrome, sindrome di Sjögren, rosacea oculare, LES, sclerodermia), la cheratocongiuntivite atopica, da microorganismi (tracoma, herpes, adenovirus), le sindromi paraneoplastiche, lo pseudopemfigoide iatrogeno, indotto dai conservanti di colliri per uso cronico come quelli antiglaucomatosi ad esempio.

Nello stadio 1 si deve effettuare solo terapia locale, meticolosamente condotta per controllare l’infiammazione oculare, adottando il ricorso a colliri umettanti (lacrime artificiali, collirio di autosiero) o antiinfiammatori più o meno intensi (colliri cortisonici, ciclosporina), tutti rigorosamente senza conservanti, e alle misure di igiene palpebrale per la blefarite. Nelle fasi attive e con segni chiari di progressione, è essenziale una terapia immunosoppressiva sistemica, per l’impostazione della quale occorre una precisa valutazione delle manifestazioni non oculari, presenti nel 50% dei casi, come le lesioni della cute (vesciche ricorrenti, più o meno grandi, che non si rompono facilmente, a carico di braccia, interno cosce, inguine, testa e collo, pruriginose, che esitano in chiazze atrofiche), le localizzazioni alle mucose del naso e della bocca (dolori, piaghe, gengivite, perdita di denti, Figura 2), il coinvolgimento di ano, vagina e uretra (che può portare a stenosi spiacevoli e mal correggibili degli orifizi genito-urinari), la localizzazione a carico dell’esofago, che può provocare la morte per asfissia dovuta all’intrappolamento di materiale alimentare nelle zone di restringimento.

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Figura 2. Gengivite con erosioni ed esposizione dei colletti dentari (a); tipiche bolle cutanee (b)

Negli stadi 2-4, la scelta, l’associazione ed il dosaggio dei farmaci sistemici (cortisone e/o immunosoppressori di vecchia e nuova generazione) sono tarati in base alla severità clinica della malattia in stretta collaborazione con il reumatologo, l’immunologo o il dermatologo esperto.  Data l’età anziana del paziente medio, spesso già in trattamento con vari farmaci, vanno considerati i rischi del cortisone di alterare il metabolismo glucidico e di influenzare pressione arteriosa e tenore calcico delle ossa. Pertanto, quando non c’è adeguata risposta clinica o insorgono effetti secondari, si può optare per bassi dosaggi di steroidi associati ad antibiotici (tetracicline, in genere combinate alle vitamine del gruppo B) o ad immunosoppressori (methotrexate, azatioprina, micofenolato), fino alle nuove terapie come le immunoglobuline endovenose gli anticorpi monoclonali (infliximab). Uno dei farmaci più utilizzati dai dermatologi è il dapsone, antibatterico-antimetabolita con effetti antinfiammatori e immuno-modulanti non ben compresi. Purtroppo non esistono indicatori di attività né metodi standardizzati per individuare la progressione (qualcuno usa uno speciale righello per misurare la profondità dei fornici congiuntivali), che può avvenire anche in assenza di infiammazione clinicamente rilevabile, anche se si spera che a breve la disponibilità di biomarker plasmatici come le citochine e l’interleuchina-1 possano colmare il vuoto.

La terapia chirurgica, a parte la rimozione periodica e/o la fotodistruzione dei follicoli delle ciglia che crescono in maniera aberrante, per prevenire i danni da sfregamento alla superficie oculare, è un’extrema ratio complicata e deludente, dati i pessimi risultati che seguono a trapianti corneali e plastiche congiuntivali.